心血管疾病中铁和铁死亡的分子和代谢情况

1. 2022年7月，杭州师范大学研究团队在著名期刊REVIEWS上发表关于心血管疾病中铁死亡情况的重要论述。

2.        铁稳态的维持对于正常的心脏功能至关重要。越来越多的证据表明，铁失衡是许多心血管疾病亚型的共同点。在过去的10年中，铁死亡被认为是介导许多心血管疾病的发病机制和进展的重要过程。因此，彻底了解心肌细胞铁代谢和铁死亡的调节机制非常重要。本文综述了心血管中铁信号传导与铁死亡的代谢和分子途径的关系。

3.     背景
尽管铁死亡与其他形式的细胞死亡方式存在多种不同的表现，但在形态学方面，铁死亡与其他类型的细胞死亡相比，存在着较为明显的特征，也成为判断铁死亡的重要指标。研究发现，在存在铁死亡的细胞中，没有出现如程序性坏死和焦亡一样的细胞肿胀，细胞膜上出现空隙进而失去完整性；细胞凋亡过程中染色质凝缩及边缘化、凋亡小体的形成；自噬过程中的双膜自噬小泡的积累现象。铁死亡主要表现为线粒体形态的显著变化。线粒体形态是判断细胞死亡或存活的一个重要指标，表现在线粒体外膜和折叠成嵴的线粒体内膜的形态变化，研究表明线粒体内膜特别容易受到氧化损伤，

因为它的表面积大，靠近产生超氧化物的呼吸链，磷脂中尤其是心磷脂不饱和脂肪酸含量丰富，外膜相对不容易受到氧化损伤。电镜下，细胞启动铁死亡后，线粒体整体表现为萎缩，线粒体膜密度增加、线粒体嵴减少、退化或消失、线粒体膜电位明显降低或消失、外膜破裂等现象，这些是铁死亡重要且独特的形态学特征。

图1  铁死亡和其他几种程序性死亡方式的区别

赵悄雅,常恒瑞,常彦忠.细胞铁死亡的形态学特征及相关疾病治疗[J/OL].生物化学与生物物理进展:1-13[2022-09-07].DOI:10.16476/j.pibb.2022.0287.

4.         

图2   铁死亡的发生机制

主要涉及3种代谢途径

1、铁代谢途径。细胞外的Fe³⁺与转铁蛋白（Transferrin, TF）结合，通过其受体（Transferrin Receptor, TFRC）进入内体。在酸性内体中，Fe³⁺被前列腺六跨膜上皮抗原3（Six-Transmembrane Epithelial Antigen Of Prostate 3, STEAP3）还原为Fe²⁺，并通过二价金属离子转运蛋白-1（Divalent Metal Transporter 1, DMT1）转运至细胞质，形成不稳定铁池（Labile Iron Pool, LIP）。这些分布在细胞质和线粒体内非蛋白质结合的氧化还原活性铁，可用于细胞的多种生理过程，或经分子伴侣多聚结合蛋白1（Poly(RC) Binding Protein 1, PCBP1）和PCBP2 介导储存到铁蛋白中，或通过铁转运蛋白（Ferroportin 1, FPN1）从细胞内输出。铁吸收增加、铁储存减少和限制铁外流都会导致细胞内的铁积累，影响细胞对铁死亡的易感性。

2、脂质代谢途径。 在铁死亡过程中，多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acid, PUFAs），尤其是花生四烯酸(AA)和肾上腺酸（AdA），最容易发生过氧化反应，使得脂质双层的化学和几何结构被破坏， 膜厚度减少和膜通透性改变，导致细胞膜的屏障功能和稳定性被破坏，并形成胶束。酰基辅酶A （CoA）合成酶长链家族成员4（Acyl-CoA Synthetase Long Chain Family Member 4, ACSL4）催化游离AA或AdA与CoA 结合分别形成衍生物AA-CoA或AdA-CoA，随后，在溶血磷脂酞胆碱酞基转移酶3（Lysophosphatidylcholine Acyltransferase 3, LPCAT3）的催化作用下，与膜磷脂酞乙醇胺(Phosphatidyl Ethanolamine, PE)反应。反应产物PE-AA和PE-AdA 可以通过脂肪氧化酶的作用进行酶促氧化，也可以以非酶促方式通过自动氧化形PE-AA-OOH，两者最终都会影响PUFAs的生物合成和重塑，导致细胞死亡。虽然脂质过氧化代谢在细胞铁死亡中的具体作用尚无定论，但研究发现应用抗脂类氧化剂可抑制细胞铁死亡的发生，这也证明了脂质过氧化物在细胞铁死亡中的重要作用。

3、谷胱甘肽代谢途径。GPX4是GPXs家族中的一种硒依赖性抗氧化酶，对磷脂和胆固醇氢过氧化 物具有高度特异性的亲和力。GPX4以消耗GSH为代价将膜结合的磷脂氢过氧化物还原为经基磷脂，从而防止膜损伤。GPX4的独特作用使其成为铁死亡的中枢抑制因子。

5.        心脏铁和血红素的代谢调节铁死亡

图3  心脏铁和血红素的代谢调节铁死亡

心肌细胞对铁的摄取依赖于与其受体转铁蛋白受体蛋白1（TFR1）结合的二铁转铁蛋白（TF）的内吞作用。铁可以从内溶酶体的TF中释放，在金属还原酶STEAP3介导的还原后，通过自然抗性相关巨噬细胞蛋白2（Natural Resistance-Associated Macrophage Protein 2, NRAMP2）输出到细胞质中。过量的铁要么与铁蛋白重链（Ferritin Heavy Chain, FTH）结合，要么通过铁转运蛋白（FPN）运送出去。此外，铁还可以通过核受体共激活因子4（Nuclear Receptor Coactivator 4, NCOA4）介导的铁蛋白自噬，从FTH中降解释放出来。铁主要用于合成线粒体中的铁硫（Fe-S）簇和血红素。过量的铁可以储存在线粒体特异性形式的铁蛋白（Ferritin Mitochondrial, FTMT）中。

6.        铁死亡中铁代谢的相关因子

7.        铁死亡相关疾病的小分子调节剂

8.     总结：铁死亡主要是由铁依赖性脂质过氧化反应引起的，但参与这一过程的关键因子尚不清楚。过量的游离性铁离子可导致组织损伤，目前铁螯合治疗已被广泛应用于铁过载相关心肌病患者的治疗当中。开发临床试验用的铁死亡特异性拮抗剂是当前心血管疾病治疗的研究热点。