15221734409
肿瘤的恶性转化和进展伴随着多种代谢途径的变化，主要体现在以下三个方面。首先，一些关键的酶编码基因发生突变，如异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）或IDH2，在胶质母细胞瘤和某些类型的白血病中常见，导致2-羟基戊二酸（2HG）的积累，从而促进肿瘤生长。其次，一些致癌蛋白或抑癌因子的遗传或表观遗传改变也直接影响代谢途径，例如KRAS的激活突变和肿瘤蛋白p53（TP53）的失活已证实会影响代谢。第三，癌细胞能够根据肿瘤微环境的变化调整自身的代谢，如在缺氧条件下通过低氧诱导因子1α（HIF1α）重编代谢。虽然这些情景概念上有所不同，但都为癌细胞创造了代谢上的脆弱点，可作为治疗的潜在靶点。
这篇推文我们介绍核心代谢改变如何影响自然和药物驱动的抗癌免疫监视机制，并分析针对这些代谢变化的治疗策略，以增强抗癌免疫反应。
葡萄糖、乳酸和三羧酸循环
图1 葡萄糖、乳酸和三羧酸循环对抗癌免疫的影响
在Stk11缺失驱动的肺癌模型中，乳酸通过GPR81向TAM和CTL发出信号，尽管机制不同。乳酸积累导致免疫抑制，主要源于葡萄糖代谢失调。
三羧酸循环（TCA循环）在细胞代谢中关键，提供NADH和琥珀酸等还原等价物，并调节多种代谢物和信号分子。FH缺乏导致延胡索酸水平增加，引起T细胞功能障碍。FH过表达增强CAR T细胞治疗效果。FH丧失促进线粒体DNA/RNA释放，激活免疫途径，但可能促进肿瘤发展。
OXPHOS电子流动限制CTL识别黑色素瘤细胞。琥珀酸积累促进糖酵解和免疫抑制。2-羟基戊二酸（2HG）抑制免疫细胞功能，而戊二酸增强T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。ACSS2阻断导致乙酸积累，促进T细胞效应和增殖。异柠檬酸在某些细胞中具有免疫抑制效应，但具体机制需进一步研究。
缺氧是肿瘤微环境的主要免疫抑制因素，HIF1α调控代谢转变和免疫抑制途径，包括乳酸分泌、VEGF-A上调、腺苷信号传导等。缺氧还通过其他途径诱导免疫抑制。
脂质代谢
癌细胞的增殖显著依赖于脂质代谢的增强，不仅为脂肪酸氧化（FAO）驱动的氧化磷酸化（OXPHOS）提供额外能源，还作为细胞膜和其他脂质合成的来源。研究表明，与癌症相关的FAO和脂肪酸合成的改变会影响抗肿瘤免疫反应（图2）。
图2 脂肪酸和类花生酸代谢对抗癌免疫的影响
脂肪酸氧化（FAO）
FAO分解长链脂肪酸为乙酰辅酶A，驱动三羧酸循环和OXPHOS。多种癌症如GBM中，FAO相关酶上调，增强放射抗性。FAO衍生的乙酰辅酶A激活抗凋亡信号，联合放疗和CPT1抑制剂、CD47阻断剂提高GBM治疗效果。乙酰辅酶A抑制自噬，影响FAO的免疫效应。FAO相关基因影响癌细胞免疫识别和肿瘤清除。FAO脂质动员与癌干细胞免疫逃逸相关，影响免疫治疗效果。脂质代谢改变调节肿瘤免疫反应和治疗效果。
癌细胞的自噬反应和抗肿瘤免疫
自噬是依赖溶酶体的分解代谢过程，处理细胞质中的潜在毒性和/或功能障碍成分。它在有核细胞中维持稳态和代谢功能，支持免疫细胞分化和功能。研究表明，恶性细胞中的自噬反应可影响靶向肿瘤的免疫反应。一方面，免疫原性化疗驱动的自噬促进抗癌免疫；另一方面，自噬也抑制免疫反应，如抑制干扰素反应，降低癌细胞抗原性，降解免疫细胞产生的颗粒酶B。因此，恶性细胞的自噬反应是抗癌免疫的核心调节因素。
脂质合成
脂肪酸合酶（FASN）是脂质生物合成的关键酶，其高表达与癌症晚期及转移相关。在卵巢癌中，高FASN与T细胞浸润减少有关，这涉及CD36依赖的T细胞抑制、脂质驱动的T细胞交叉呈递缺陷和Treg功能增强。CD36+
CD8+ T细胞浸润与NSCLC患者接受免疫化疗后的不良预后相关。
花生四烯酸合成
FASN活性增加促进PTGS2（COX2）相关细胞内脂滴积累，这是合成PGE2等花生四烯酸的关键酶。PGE2促进恶性细胞分裂，抑制免疫细胞功能，包括树突状细胞、自然杀伤细胞和T细胞。PGE2还上调髓系细胞CD73，类似缺氧的免疫抑制作用。MFSD2A作为内源性COX2抑制剂，减少PGE2和TGFβ1生产，绕过PD1阻断抗性，改善TME中CD8+ CTL反应。这些观察揭示了脂肪酸代谢与肿瘤免疫的复杂关系，为开发新治疗策略提供见解。
其他代谢途径
在恶性转化过程中，其他代谢途径的变化也会影响抗癌免疫监视。这些途径包括（但不限于）核苷酸和各种氨基酸的代谢（图3）。
图3 核苷酸和氨基酸代谢对抗癌免疫的影响。
氨酰胺代谢速率高于葡萄糖，且部分不依赖癌基因。高谷氨酰胺代谢的基底细胞样乳腺癌少发生免疫浸润，与不良结局相关，表明有免疫抑制功能。删除谷氨酰胺酶可促进肿瘤控制。
GLS抑制可抑制癌细胞代谢，促进CTLs氧化磷酸化，驱动抗癌反应。靶向谷氨酰胺代谢策略潜力高。谷氨酰胺代谢影响髓系细胞，GLS抑制限制MDSCs浸润，转变TAMs特征。SLC38A2是潜在靶点。癌细胞谷氨酰胺摄取与CD47上调相关，抑制吞噬作用。
甲硫氨酸参与甲基化反应，再循环酶水平增加与T细胞耗竭相关。LAT4表达高，与T细胞竞争甲硫氨酸，抑制T细胞功能。抑制LAT4和补充甲硫氨酸可恢复抗癌免疫。LAT4是潜在靶点。
色氨酸分解代谢由IDO1和TDO启动，是免疫治疗靶点。犬尿氨酸抑制T细胞，促进Treg分化。赖氨酸代谢在GBM中可重编程，抑制巴豆化可增强干扰素信号传导，恢复T细胞浸润，抑制疾病。赖氨酸代谢可能是免疫疗法靶点，但机制尚不清楚。
靶向肿瘤细胞代谢
针对癌细胞代谢的小分子和单克隆抗体已经开发了几十年，目前有多种药物正在临床评估。越来越多的数据显示，这些药物中至少有一部分可以有效恢复癌症的免疫监视，并提高肿瘤对现有抗癌疗法的敏感性。这些疗法不仅包括免疫疗法，还包括免疫原性化疗和一些靶向抗癌药物（表1）。
表1 靶向癌细胞以恢复免疫监视的代谢抑制剂
1、葡萄糖和乳酸
在胰腺癌和肺癌模型中，Bay876抑制GLUT1增强PD1靶向ICI治疗反应。但GLUT3过表达代偿GLUT1抑制，提示联合抑制GLUT1和GLUT3更有效。在黑色素瘤和结直肠癌模型中，PD1阻断与PKF-015（PFKFB3抑制剂）协同作用，可能是PFKFB3抑制增加PDL1表达。I期临床试验初步结果显示PKF-015类似物在人体中可行。但靶向葡萄糖代谢的肿瘤治疗具挑战性，需开发精准递送策略。抑制乳酸分泌或摄取可能更可行，但MCT1抑制剂AZD3965开发工作已停止。近期研究表明，乳酸靶向策略与免疫疗法有积极相互作用。
2、谷氨酰胺
GLS靶向药物Telaglenastat与放疗联用可协同治疗人头颈部鳞状细胞癌和NSCLC异种移植瘤，但放射增敏作用是否涉及免疫激活尚不清楚。在免疫正常的黑色素瘤模型中，Telaglenastat与CTLA4和PD1阻滞剂有协同作用，表明其具有免疫刺激作用。Telaglenastat与标准化疗联用治疗转移性肾细胞癌患者安全但疗效有限，降低了其开发兴趣。
BCH通过LAT2抑制谷氨酰胺摄取，增强多柔比星对骨肉瘤细胞的治疗效果，可能与CD47下调和吞噬作用增加有关。V-9302通过ASCT2抑制谷氨酰胺摄取，在三阴性乳腺癌中介导T细胞依赖的肿瘤控制，但在小鼠肺癌和结直肠癌中上调PDL1，抑制免疫反应。V-9302对抗癌免疫影响的不同观察结果需进一步研究。
3、 色氨酸
临床前数据表明，在免疫正常肿瘤模型中，阻断IDO1和/或TDO活性可增强免疫治疗，ICIs可放大此效果。这促使开发IDO1抑制剂如epacadostat。早期非随机临床试验显示epacadostat联合PD1阻滞剂在晚期实体瘤中安全有效。但随机三期临床研究表明，在晚期黑色素瘤中，epacadostat联合帕博利珠单抗无显著优势。这可能因色氨酸替代降解途径存在，其在非肿瘤性疾病中介导免疫抑制。负面结果降低制药公司兴趣，但新方法如通过抑制USP14的IU1在CRC模型中恢复T细胞依赖的疾病控制。
4、 核苷酸
在多种癌症模型中，抑制CD39、CD73和/或腺苷受体与抗癌免疫恢复和疾病控制改善相关。AB680（靶向CD73）增强小鼠胰腺癌对PD1抑制剂的敏感性，与Treg细胞减少有关。在乳腺癌模型中，靶向CD73的单抗提高放疗联合CTLA4阻滞剂的疗效，与DC增加和活化有关。在三阴性乳腺癌、黑色素瘤和肺癌模型中，聚乙二醇化腺苷脱氨酶与PD1阻滞剂联合应用也显示类似效果。ADORA2A拮抗剂与多种免疫治疗策略有协同作用。多个I期临床试验评估了ADORA2A或ADORA2B拮抗剂，结果鼓舞人心。两项II期研究报告了oleclumab联合durvalumab在NSCLC患者中的前景活性。尽管CD39阻滞剂在癌症患者中的应用被广泛评估，但其临床适用性仍不确定。
5、二十烷类
PGE2抑制抗癌免疫反应，抑制COX2、PTGER2和/或PTGER4的药理学策略在多种临床前肿瘤模型中改善了肿瘤控制，恢复了免疫效应功能，并与ICI产生协同效应。LXR激动剂促进MFSD2A表达，可能是限制COX2依赖性免疫抑制的工具，但LXR激活也抑制STING1激活下游的I型干扰素生成。传统COX2抑制剂有免疫抑制作用。因此，拮抗PGE2受体的药物可能更适合恢复抗癌免疫。例如，TPST-1495作为晚期实体瘤患者的治疗方法正在研究中。关于塞来昔布联合帕博利珠单抗治疗结直肠癌或直肠癌患者的其他试验也在进行中。观察这些研究是否能证明COX2抑制和PD1阻滞剂之间的协同作用将非常有趣。
总之，这些发现强调了代谢抑制剂不仅可以作为癌症靶向药物，还可以作为免疫刺激剂，与其他治疗策略协同，从而恢复免疫监视的潜力。
伊莱博生物团队会持续更新科研热点研究，基金申请的各种技巧以及相关政策资讯，欢迎大家关注！大家如果对自己写好的本子存在什么疑虑，或者想发高分文章还没有确定思路的可以私信小编免费评估一下！另外，团队提供高分文章课题设计和标书撰写指导相关的咨询服务，写本子遇到困难的小伙伴们可以咨询！
欢迎来到
