类器官(Organoids)指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维(3D)培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官,但能在结构和功能上模拟真实器官,能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养(因此也被称为“微型器官”)。
过去十年中,类器官的发展被誉为是干细胞研究中最令人振奋的进展之一。早在 20 世纪 80 年代,“organoid”一词就已经提出,但直到 2009 年, 2009年,荷兰科学家Hans Clevers团队成功将Lgr5+肠道干细胞在体外培养成具有隐窝状和绒毛状上皮区域的三维结构,也就是小肠类器官(small-intestinal organoids),使得类器官的研究翻开了快速发展的新篇章[1]。
2013年,类器官被Science评为年度十大技术。2018年初,类器官被Nature Method 评为2017年度最佳方法。目前,多种脏器类器官已被成功构建,其中包括小肠、胃、结肠、肺、膀胱、大脑、肝脏、胰腺、肾脏、卵巢、食道、心脏等,不仅包括正常器官组织类器官,还有相应肿瘤组织类器官。
近几年,从PubMed公开发表文献中搜索“Organoids”,涉及类器官技术的文献数量呈现直线上升,其中不乏多篇CNS等各大顶级期刊文献。中国发表的类器官文献数量在全球的排名从第六位(2009-2019年)跃至第二位(2020年),仅次于美国。中国科研积累的提升将加速类器官产业化的进程。
类器官可以从成体干细胞(ASCs)、多能干细胞(PSCs,包含胚胎干细胞或诱导多能干细胞)中衍生。类器官培养系统主要包括基质胶、维持类器官生态所需因子和分化所需因子这几个主要元素。基质胶中含有胶原、巢蛋白和纤连蛋白等等,为类器官形成三维空间结构提供基质。维持类器官生态因子主要目的为促进细胞的增殖和抑制细胞凋亡等。常用的基质胶为美国BD Biosciences公司的Matrigel®,在行业内处于较为垄断的地位,价格较高。Matrigel可以产生类似于哺乳动物细胞基底膜的生物活性基质材料,帮助多种类型的细胞达到附着和分化。
类器官技术作为一种工具,在基础研究和临床诊疗研究中拥有广阔的应用前景,包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、精准医学以及药物毒性和疗效测试。这项技术也为再生医学提供了巨大的潜力,通过用类器官培养物替换受损或患病的组织,为自体或异体细胞治疗提供了可能性。将类器官技术应用于临床,指导临床用药和精准治疗是近期类器官技术的主要发展方向。事实上,自2016年起,类器官技术已被纳入临床试验中,截止到2020年9月,已有63起临床试验于FDA官方备案。中国国内2017年起注册且获伦理委员会批准的类器官临床试验研究有20项,涵盖8个癌种。主要关注化疗方法的疗效预测,但已有研究开始关注免疫疗法在类器官中的应用(长海医院,pd-1)。从癌种分布看,目前国内研究癌种多为消化系统肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤。
相关报道称,2019年北美类器官市场达到2.9139亿美元,预计将在2027年达到14.0647亿美元,将以21.7%的复合年增长率增长。根据世界卫生组织发布的最新数据,2018年,全球新发癌症1810万例,而中国新发癌症429万,占比全球23.7%。预计2040年,全球新发癌症病例高达2950万例[3]。预估国内类器官市场将达百亿以上。随着新的药物管线的不断涌现,临床和患者对个体化治疗的需求日益增进,市场空间将持续增长。
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